INTRODUCCIÓN
La clozapina es un antipsicótico atípico (APA) de segunda generación, introducido en el mercado en 1971 y retirado poco después debido a casos fatales de agranulocitosis. Se reintrodujo a fines de la década de 1980 para el tratamiento de la esquizofrenia resistente 1,2. Es un producto altamente lipofílico que experimenta extenso metabolismo, y solo 2 a 5 % del fármaco se excreta sin cambios (3.
Este producto sigue siendo el fármaco de elección en la esquizofrenia resistente al tratamiento, a pesar del amplio número de eventos adversos relacionados. Sin embargo, no se le considera un tratamiento de primera línea porque a menudo puede ser difícil de tolerar para algunos pacientes. Algunos eventos adversos pueden ser molestos (sedación, aumento de peso, sialorrea, etc.) y otros, potencialmente severos (agranulocitosis, miocarditis, convulsiones, hipomotilidad gastrointestinal, etc.) 4.
La clozapina atraviesa la placenta y también se acumula en la leche materna, lo que aumenta el riesgo de agranulocitosis en los bebés. Los limitados datos disponibles no evidencian riesgo de malformaciones congénitas en fetos expuestos durante el embarazo, aunque las tasas de diabetes gestacional son dos veces más altas en mujeres embarazadas que usan el fármaco (5.
En adultos mayores, la clozapina es el fármaco de elección para la esquizofrenia resistente, aunque su uso está limitado por los eventos adversos serios. Pero con dosis bajas y adecuado control, se puede usar de manera segura 6.
En esta revisión abordamos los conocimientos actuales relacionados a la agranulocitosis inducida por clozapina, desde la epidemiología de esta condición, pasando por las características farmacogenéticas que conllevan a la aparición de la agranulocitosis hasta las estrategias utilizadas para revertir este evento adverso o inclusive intentar la reexposición a clozapina.
Estrategia de búsqueda
La presente es una revisión narrativa sobre la agranulocitosis inducida por clozapina. Para ello, se realizó la búsqueda de información en las bases de datos Pubmed y Google Scholar con las las palabras clozapina, antipsicóticos, agranulocitosis y neutropenia. Se seleccionaron los artículos que trataban el tema a abordar. Los estudios metaanáliticos más recientes se revisaron con más detenimiento, pero también se actualizó esta información con los estudios posteriores al último metaanálisis relacionado.
Acción farmacológica y metabolismo de la clozapina
Clozapina presenta actividad antidopaminérgica y antiserotonérgica, pero también es un potente antagonista de los receptores adrenérgicos, histaminérgicos y muscarínicos. Tiene poco efecto sobre la secreción de prolactina y, rara vez, causa efectos secundarios extrapiramidales. Actúa como agonista parcial en algunos receptores de serotonina (receptores de 5-hidroxitriptamina o receptores 5-HT) especialmente los receptores 5-HT1A, acción asociada con la mejora de la depresión y la ansiedad. También parece tener alta afinidad por los subtipos de receptores serotonérgicos 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3C, lo que puede contribuir a sus propiedades antipsicóticas y atipicidad. Tiene alta afinidad por los receptores histamínicos H1, lo que explica su efecto sedante. Su bloqueo alfa-1-adrenérgico a menudo conduce a hipotensión ortostática, taquicardia refleja y sedación. Ejerce efectos anticolinérgicos potentes que pueden explicar eventos adversos como visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento, confusión, deterioro cognitivo y delirio. Sin embargo, puede inducir hipersalivación a través de su antagonismo en los receptores muscarínicos M3 y su agonismo en receptores M4 7.
Los productos de la transformación metabólica de la clozapina son la N-desmetilclozapina (farmacológicamente activa), el N-óxido de clozapina inactivo y especies reactivas de oxígeno (como el ion nitrenio) 2.
Características generales de la agranulocitosis
La supresión de la serie de granulocitos, inducida por clozapina, puede producir tres cuadros: leucopenia (recuento de glóbulos blancos <3500 células/mm3 con granulocitos por encima de 1500 células/mm3), neutropenia (recuento de granulocitos <1500 células/mm3 pero >500 células/mm3) y agranulocitosis (recuento de granulocitos <500 células/mm3) 3.
Cuando el recuento de neutrófilos llega a <1000 células/mm3, aumenta el riesgo de contraer infecciones. La agranulocitosis es un estado grave de la neutropenia, puede ser asintomática o manifestarse con síntomas, como fiebre, cefalea, dolor de garganta, estomatitis, diarrea, mialgia, artralgia y alteración de la frecuencia urinaria 8.
Clozapina se asocia con la agranulocitosis en, aproximadamente, el 0,8 % de los pacientes. Más del 84 % de estos casos ocurren dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento y más del 90 % en los primeros 6 meses de tratamiento 9. La frecuencia de la agranulocitosis en asiáticos, es más del doble que en caucásicos. El riesgo aumenta con la edad y en las mujeres. El monitoreo hematológico permite descontinuar clozapina si los parámetros caen por debajo de uno de los dos umbrales establecidos (recuento de leucocitos <3000/mm3 o recuento absoluto de neutrófilos <1500/mm3. Al aplicar estas medidas, la mortalidad es excepcionalmente baja 8 (Tabla 1).
Mecanismos de la agranulocitosis inducida por clozapina
La agranulocitosis inducida por clozapina es una reacción idiosincrática (tipo B) 10. En la agranulocitosis, las células afectadas son los precursores de neutrófilos, junto con neutrófilos periféricos maduros, mientras que en la neutropenia, parecen ser solo los neutrófilos periféricos 11.
La fisiopatología de la agranulocitosis es poco conocida, aunque se ha sugerido que algunos metabolitos de clozapina pueden ser tóxicos para los neutrófilos y que también puede estar involucrado un mecanismo relacionado con el sistema inmunitario 12. Su patogenia se basa, con mayor probabilidad, en mecanismos autoinmunes, en lugar de tóxicos 2.
Mecanismos tóxicos
El metabolito primario de la clozapina es la N-desmetilclozapina (NDMC). Se postula que su efecto es más toxico para las células precursoras mieloides que la misma clozapina y sus otros metabolitos 13. NDMC puede acumularse y ocasionar neutropenia y agranulocitosis 11.
La formación de ion nitrenio es el resultado de la deshidrogenación del anillo piperazina de NDMC, N-óxido de clozapina o clozapina como tal. La clozapina tiene un alto potencial para someterse a la activación bioquímica del ion nitrenio, el cual se sintetiza principalmente por CYP3A4, CYP2D6 y el sistema mieloperoxidasa en los leucocitos 2. El ion nitrenio químicamente reactivo es tóxico para los neutrófilos; in vitro, se demostró que acelera su apoptosis 11.
Los metabolitos de clozapina (NDMC y ion nitrenio) pueden causar apoptosis o perjudicar el crecimiento de los granulocitos. La formación de NDMC está relacionada con la actividad de las enzimas CYP1A2 y CYP3A4, mientras que el ion nitrenio es formado por la enzima monooxigenasa que contiene flavina (FM-O3) presente en los leucocitos. El reflujo gastroesofágico, uno de los eventos adveros más frecuentes con clozapina, suele ser tratado con inhibidores de la bomba de protones. La inducción de CYP1A2, especialmente por omeprazol y lansoprazol, puede aumentar la concentración sérica de NDMC que puede alcanzar niveles tóxicos 14.
Mecanismos inmunológicos
En casos de reexposición a clozapina después de neutropenia o agranulocitosis, donde hubo una recurrencia de toxicidad en la reexposición, el efecto se produjo más rápidamente que cuando se usó por primera vez. Una reacción inmunogénica ha sido propuesta como la base de la agranulocitosis, basada en la observación de que cuando los neutrófilos polimorfonucleares se exponen al suero de pacientes que desarrollaron agranulocitosis, resulta una lisis celular 11.
La teoría más actualizada es la de la respuesta mediada por el sistema inmunitario contra los neutrófilos haptenizados. Con métodos de diagnóstico simples se observó que pacientes con antecedentes de agranulocitosis inducida por clozapina tenían una mayor respuesta proliferativa de las células mononucleares de sangre periférica en contraste con los pacientes nuevos para clozapina y los tolerantes a clozapina cuando fueron estimulados con dosis terapéuticas del fármaco. Esto sugiere que el proceso basado en haptenos es fundamental para la patogénesis de estas discrasias sanguíneas 15 (Tabla 2).
Epidemiología de la agranulocitosis inducida por clozapina
Entre la leucopenia, la neutropenia y la agranulocitosis, esta última es la forma más grave e incluso fatal 3. Probablemente, el estudio epidemiológico más representativo es el de Alvir et al. de 1993. Mostró que la incidencia de agranulocitosis después del tratamiento con clozapina durante un año fue del 0,8 % 9.
El período de mayor riesgo de trastornos hematológicos con clozapina es durante las primeras 18 semanas de tratamiento 11. El aumento de la edad y el sexo femenino son los factores que se asocian con un mayor riesgo de agranulocitosis con clozapina 9.
En el 2018, Myles et al. presentaron un metaanálisis sobre estudios que, hasta enero del 2018, reportaron neutropenia, granulocitopenia o agranulocitosis 16. Para neutropenia o granulocitopenia consideraron un recuento de neutrófilos <1500/uL, para agranulocitosis un recuento de neutrófilos de <500/uL. Se incluyeron un total de 108 estudios. Este metaanálisis reporta datos de más de 450 000 personas, recopilados durante cuatro décadas, e indica que el 3,8 % de las personas expuestas a la clozapina desarrollarán neutropenia (ANC <1500) y el 0,9 % desarrollarán una neutropenia grave (ANC <500). La incidencia de muerte relacionada con la neutropenia después de la prescripción de clozapina fue del 0,013 %. La tasa de letalidad de la neutropenia grave fue del 2,1 %. La incidencia máxima de neutropenia grave se produjo al cabo de un mes de exposición y disminuyó a niveles insignificantes después de un año de tratamiento 16.
Después del metaanálisis de Myles et al.16, se identificaron cuatro estudios publicados hasta el primer trimestre de 2019, los cuales reportan incidencias (Tabla 3).
Inada et al. analizaron los datos registrados en Japón desde julio de 2009 hasta enero de 2016 (N = 3780 pacientes). Encontraron una incidencia de neutropenia y leucocitosis del 5,4 %. La incidencia de agranulocitosis no se pudo evaluar, pues se buscó prevenirla descontinuando el fármaco en quienes desarrollaron leucopenia/neutropenia (17.
Steinauer et al., en población infantil y adolescente, encontraron una incidencia de neutropenia del 3,7 %. En la cohorte evaluada, el 95 % de pacientes que ingresaron a hospitalización psiquiátrica aguda con tratamiento de clozapina, o que durante la estancia en el hospital empezaron a tomarla, fueron dados de alta y continuaron con el medicamento. Las guías pediátricas recomiendan clozapina para la esquizofrenia refractaria 18.
Tunsirimas et al. estudiaron a pacientes tailandeses con esquizofrenia tratados con clozapina y la tasa de eventos adversos hematológicos monitorizados en la práctica clínica. Los resultados no mostraron casos de agranulocitosis, pero encontraron una incidencia de leucocitosis del 3,1 % 19.
Law y Croucher realizaron un análisis retrospectivo de series de casos observacionales en adultos mayores. Encontraron una incidencia conjunta de agranulocitosis y neutropenia del 6,58 %. Concluyeron que clozapina podría usarse de manera segura y eficaz a dosis bajas en este grupo poblacional 20.
Tabla 3 Estudios publicados desde febrero 2018 hasta marzo 2019 que reportan incidencia de agranulocitosis, neutropenia o leucocitosis, o ambas
Adicionalmente, en el 2018 Hollingworth et al. publicaron un estudio que, si bien no buscó la incidencia de alguna discrasia sanguínea, analizó las tasas informadas de eventos adversos cardiacos y hematológicos con clozapina en Australia. Examinaron todos los eventos adversos de clozapina reportados desde 1993 hasta 2014. Se reportaron 8561 eventos adversos: neutropenia (13,7 %), miocarditis (9,3 %) y miocardiopatía (3,8 %). Hubo cinco, trece y dos muertes reportadas por neutropenia, miocarditis y cardiomiopatía, respectivamente 21.
En el 2019, Li et al. publicaron un metaanálisis que examinó la prevalencia de agranulocitosis y muerte relacionada en pacientes tratados con clozapina. Se incluyó 36 estudios con 260 948 pacientes tratados con clozapina publicados entre 1984 y 2018. La prevalencia de agranulocitosis y muerte causada por agranulocitosis fue del 0,4 % y del 0,05 %, respectivamente. Por tanto, la prevalencia de agranulocitosis inducida por clozapina es baja y la muerte relacionada con la agranulocitosis parece ser rara 22.
Farmacogenética y agranulocitosis inducida por clozapina
La farmacogenética y la farmacogenómica buscan aprovechar la tecnología de secuenciación del ADN para cumplir las expectativas de la medicina personalizada y la predicción de la respuesta farmacológica. Los antipsicóticos son el pilar del tratamiento para la esquizofrenia, pero se sabe que hay grandes diferencias interindividuales en la respuesta clínica y los eventos adversos 12. La etiología de la agranulocitosis inducida por clozapina aún no está del todo clara, pero se cree que es un rasgo hereditario 23.
Recientemente, se publicó una revisión de los estudios genéticos sobre agranulocitosis inducida por clozapina existentes hasta el 2017. Un hallazgo recurrente es la participación del locus del antígeno leucocitario humano (HLA, por sus siglas en inglés). Se concluyó que, lo más probable, es que esta agranulocitosis sea un rasgo poligénico y complejo, lo que podría dificultar los esfuerzos para el desarrollo de una prueba de predicción genética con relevancia clínica. En ese sentido, para cumplir este objetivo y lograr descifrar la arquitectura genética de la agranulocitosis, será necesario aplicar estándares más rigurosos de fenotipificación, así como realizar otros estudios con mayores muestras poblacionales (24.
Existe evidencia que indica que los HLAs desempeñan un papel en la agranulocitosis; sin embargo, hay cierta discordancia respecto a la susceptibilidad genética a la agranulocitosis inducida por clozapina. Los judíos ashkenazis parecen presentar una mayor prevalencia, y la tipificación del HLA indicó que el haplotipo HLA-B38, DR4, DQw3 puede conferir este aumento de la susceptibilidad. Pero otros estudios encontraron asociación entre la susceptibilidad genética codificada por HLA con la agranulocitosis inducida por clozapina, tanto en pacientes judíos como no judíos incluyendo americanos nativos 11.
La respuesta clínica y la aparición de eventos adversos varían entre los pacientes que reciben clozapina, con factores genéticos y no genéticos que contribuyen potencialmente a las variabilidades individuales. A la fecha, los estudios farmacogenéticos que evalúan, en primer lugar, la eficacia o respuesta clínica a clozapina se han centrado en las variaciones en los genes relacionados con la farmacocinética o metabolismo de clozapina (a nivel de la familia de enzimas del citocromo P450 y CYP) y los genes relacionados con su farmacodinamia (a nivel de receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos). En segundo lugar, los estudios farmacogenéticos que evalúan la seguridad relacionada a la agranulocitosis se enfocan en las variantes genéticas en los genes dentro de la región del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) o, más específicamente, en los genes del HLA 23.
En suma, numerosos estudios bien diseñados han demostrado una asociación potencial de la agranulocitosis inducida por clozapina con ciertos haplotipos HLA (HLA-B38, DR4, DQw3, DQB1) lo que refuerza la hipótesis de una fisiopatología mediada inmunológicamente 15.
Reexposición a clozapina
La reexposición a clozapina es una opción razonable después del regreso a la línea base para pacientes que hayan desarrollado neutropenia y síndrome neuroléptico maligno, pero no después de agranulocitosis o miocarditis 25.
La descontinuación de clozapina, sin opción a reexposición, está indicada para eventos adversos graves como agranulocitosis o miocarditis 26. Sin embargo, la elección de la reexposición debe evaluarse caso por caso y solo después de considerar los beneficios y riesgos. Mayormente, el consejo clínico de la reexposición surge de la ineficiencia de otros antipsicóticos. Los pacientes o los familiares deben dar su consentimiento. La reexposición debe realizarse en el medio hospitalario, con monitoreo hematológico quincenal y luego de la opinión de un especialista en hematología 27.
Se conocen tres mecanismos de reexposición: simple, con litio y con factores estimuladores de colonias de granulocitos 27 (Tabla 4).
Reexposición simple
Consiste en readministrar el fármaco luego de que el paciente se ha recuperado del evento adverso. En Reino Unido e Irlanda, por ejemplo, esta reexposición es considerada un procedimiento off-label. Procede cuando se considera que la neutropenia o la leucopenia no están relacionadas con la clozapina, o en los casos de neutropenia o leucopenia leve. Los pacientes que han experimentado agranulocitosis no se consideran candidatos para esta reexposición 10.
Manu et al. revisaron el resultado de la reexposición a clozapina después de eventos adversos severos. En total, 138 pacientes fueron sometidos a la reexposición a clozapina después de neutropenia (n=112), agranulocitosis (n=15), síndrome neuroléptico maligno (SNM) (n=5), miocarditis (n=4), pericarditis (n=1) y lupus eritematoso (n=1).
La reexposición a clozapina fue exitosa en 78 de 112 pacientes (69,6 %) después de neutropenia, en 3 de 15 (20 %) después de agranulocitosis, en el 100 % (5 casos) después del SNM, en 3 de 4 (75 %) después de miocarditis, en el único paciente con pericarditis y no tuvo éxito en el caso con lupus inducido por clozapina. Ninguno de los pacientes sometidos a la reexposición murió. En conclusión, se puede considerar una reexposición cuidadosa después de la neutropenia y el SNM, pero no después de agranulocitosis y miocarditis 28.
Reexposición con litio
El litio promueve la liberación de granulocitos de reserva de la médula ósea, regula al alza los factores estimulantes de la granulopoyesis y redistribuye los neutrófilos marginados 25. Por lo tanto, causa un aumento en los recuentos de leucocitos, por el aumento en la producción de granulocitos. Las elevaciones de leucocitos se producen en casi todos los pacientes hematológicamente normales a los que se les ha prescrito litio 11.
Reexposición con factores estimulantes de colonias de granulocitos
Los factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) estimulan la proliferación y diferenciación de las células precursoras mieloides en la médula ósea y mejoran la función de los neutrófilos maduros. Se pueden utilizar para acortar el tiempo de recuperación después de la agranulocitosis y la neutropenia 25.
En promedio, la agranulocitosis causada por clozapina dura entre 12 y 20 días. El tratamiento con G-CSF parece acelerar el proceso de recuperación y acortar este período en, aproximadamente, la mitad del tiempo. Estos agentes generalmente se suspenden después de la recuperación del recuento leucocitario 11.
Myles et al. realizaron una revisión sistemática, identificaron un total de 17 artículos sobre este tipo de reexposición. En total, el 76 % de los casos pudieron continuar con clozapina durante un seguimiento promedio de 12 meses. Los casos de coprescripción de litio tuvieron menores tasas de éxito de la reexposición (60 %), en comparación con los que no recibieron prescripción de litio (81 %). El G-CSF más comúnmente usado fue filgrastim 29.
Los hallazgos de la revisión sistemática de Lally et al. sugieren que los G-CSF a veces pueden usarse de manera segura para brindar soporte al mantenimiento de los recuentos normales de neutrófilos y el uso de clozapina después de la neutropenia. Sin embargo, es necesario realizar estudios prospectivos para determinar la seguridad de este mecanismo, porque si la agranulocitosis se produce por clozapina mientras es soportada por G-CSF, no existe una terapia de rescate alternativa para promover la granulopoyesis. Setenta y cinco por ciento de los casos pudieron continuar con clozapina gracias al uso de G-CSF 30.
Farmacovigilancia y seguridad del paciente
Los pacientes tratados con clozapina pueden presentar eventos adversos potencialmente fatales por lo que se requiere una estrecha vigilancia. Todos los profesionales de la salud que manejan a estos pacientes deberían formar parte del servicio de farmacovigilancia o monitoreo de los eventos adversos de clozapina. Este monitoreo ayuda a prevenir resultados fatales 31. Debido al riesgo de agranulocitosis, clozapina está disponible solo a través de una distribución restringida, con un monitoreo sistematizado y obligatorio para el recuento absoluto de neutrófilos 32. Las normativas sobre tal monitoreo difieren entre los países. Los mecanismos en EE. UU. son los más tolerantes en cuanto a los umbrales de los valores sanguíneos. Esto brinda la oportunidad de retomar el medicamento después del episodio de agranulocitosis 2.
En otros países, como Argentina, existen sistemas específicos para el monitoreo continuo por parte de las empresas farmacéuticas que comercializan clozapina, de los valores hematológicos de estos pacientes. En Japón, la clozapina se prescribe solo en instituciones aprobadas bajo el registro denominado Servicio de Monitoreo de Pacientes de Clozapina 33. En el Reino Unido, el recuento leucocitario se controla semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento, quincenalmente de la semana 18 a la 52, y mensualmente a partir de entonces. En EE. UU. la frecuencia es más estricta, el monitoreo es semanal durante todo el tratamiento 3.
Si bien por un lado clozapina es eficaz y por el otro conlleva el riesgo de eventos adversos severos, un conocimiento adecuado del fármaco, la vigilancia clínica y la intervención rápida pueden reducir drásticamente la morbimortalidad relacionada con su uso 34.
En conclusión, la evidencia actual muestra que clozapina es el antipsicótico más efectivo, pero se reserva para las personas con esquizofrenia que no han respondido adecuadamente a otros dos antipsicóticos. El motivo, fundamentalmente, es el riesgo de presentar eventos adversos que si bien es cierto son infrecuentes, su aparición puede revestir severidad como la agranulocitosis inducida por clozapina. Se conoce que la incidencia de este evento adverso es 0,8 %, el riesgo aumenta con la edad y en mujeres. La fisiopatología se explica por mecanismos tóxicos e inmunogénicos, asimismo, existe la posibilidad de que el paciente que haya presentado agranulocitosis retome el tratamiento con clozapina, sea mediante una reexposición simple, con litio o con factores estimuladores de colonias de granulocitos. Clozapina solo debe distribuirse de manera controlada, con un registro detallado de los pacientes y el monitoreo hematológico correspondiente