Introducción
La enfermedad de mano, pie y boca (EMPB) es una afección exantemática altamente contagiosa, frecuente en niños 1-3, causada por el virus coxsackie A16 y el enterovirus 71, aunque también puede producirse por los serotipos A5, A7, A10, B1, B2, B3 y B5. En el 2022 se presentó una serie de brotes de la EMPB a nivel mundial que viene llamando la atención de la comunidad científica y de los sistemas sanitarios por las manifestaciones atípicas de su presentación 1-5. Tiene mayor incidencia en zonas tropicales, la cual se incrementa en poblaciones con higiene deficiente y en hacinamiento 6.
La denominación de virus “coxsackie” se debe a la localidad en donde se identificó por primera vez, situada en Nueva York. Comprende dos subgrupos: el serotipo B6, capaz de producir en los seres humanos complicaciones como encefalitis, miocarditis o hepatitis; y el serotipo A, que origina conjuntivitis hemorrágica aguda, enfermedades entéricas o herpangina. En ambos casos, algunos niños pueden presentar como secuela tardía onicomadesis (desprendimiento indoloro y completo de la uña) 7.
En su forma típica, la EMPB se presenta con malestar general y odinofagia, seguidos de fiebre, dolor bucal y dolor abdominal. La erupción mucocutánea (característica patognomónica) maculopapular se localiza en la mucosa oral, las manos, los pies y, en ocasiones, los glúteos, y evoluciona rápidamente a vesículas grises de 3 a 7 mm que están rodeadas de un círculo eritematoso de forma oval, lineal o en media luna, las cuales forman costras y desaparecen luego de siete a diez días aproximadamente, por lo que el diagnóstico se fundamenta en las manifestaciones clínicas y en los antecedentes epidemiológicos del infectado 8-14.
La EMPB es endémica en el sudeste asiático, donde cada año se producen brotes epidémicos que afectan principalmente a los niños; asimismo, su carácter epidemiológico radica en el corto tiempo del periodo de incubación (media: de cuatro a seis días) y se transmite con facilidad de persona a persona a través del contacto directo con las secreciones (nasales, orales), la vía fecal-oral u objetos contaminados 15-19.
La prevalencia es variada y es más frecuente en países como China, donde el enterovirus E71 produce, en promedio, 500 a 900 defunciones infantiles por año 20. En Cuba, entre el 2017 y el 2018, se presentaron 507 casos en niños menores de cinco años, los cuales evolucionaron favorablemente 7. En el Perú, según el Centro Nacional de Epidemiologia, Prevención y Control de Enfermedades (CDC-Perú), al 30 de junio de 2022 se notificaron 734 casos de niños infectados con EMPB en diez regiones del país, donde Ucayali (260 casos), San Martín (184 casos), Cajamarca (101 casos), Amazonas (30 casos), Apurímac (126 casos), Huánuco (18 casos), Lima (6 casos), Cusco (4 casos), Loreto y Piura (2 casos) fueron las que registraron mayor prevalencia 21. Sin embargo, es preciso señalar que en el Perú estas cifras podrían ser superiores debido a la existencia de un subregistro por la falta de notificación de la enfermedad.
Los lugares cerrados como instituciones educativas y guarderías infantiles son espacios de contagio común, además, al no existir tratamiento específico, las medidas generales para aliviar la clínica y prevenir la deshidratación son esenciales 22,23. Actualmente existen brotes y serotipos que producen diversas complicaciones como daño miocárdico, diabetes mellitus tipo 1 y complicaciones neurológicas 2,24,25; por esta razón, se requiere estricta vigilancia epidemiológica de los casos y contactos, para reducir su propagación e infección.
Estrategia de búsqueda
El estudio se realizó en base a la declaración del método PRISMA 26 (Figura 1):
Se realizó una búsqueda bibliográfica, en inglés y español, en PubMed, Google Scholar y LILACS, considerando los operadores lógicos de "EMPB" OR "Coxsackie A16” AND “Childrens" y “Coxsackievirus Infections” AND “Child”. Se identificaron 584 publicaciones (PubMed = 31, Google Scholar = 321 y LILACS = 232) y tres registros de literatura gris (Boletín Español [n = 1], Boletín Peruano [n = 1] y Ministerio de Salud [n = 1]). Se excluyeron los siguientes estudios: 25 por estar duplicados, 508 de los de proyección de resúmenes (282 por no relevancia con el título y 226 por no cumplir con en el objetivo) y 11 de los de proyección a texto completo (uno por ser una conferencia, dos por ser resúmenes, cuatro por ser revisiones sistemáticas y cuatro por tener contenidos similares). Tras el análisis, se eligieron 40 publicaciones, a las que se sumaron tres como literatura gris. Finalmente, se incluyeron 43 estudios para la extracción y análisis cuantitativo de datos publicados entre enero de 2010 y junio de 2022. Durante el proceso se consideraron los criterios de calidad de evidencia y graduación de la fuerza de recomendación a fin de garantizar la calidad de la evaluación y la información sistematizada.
El proceso de selección estuvo a cargo de los tres investigadores y dos expertos en el tema (un médico internista y un médico pediatra), quienes validaron la información clínica contenida en cada investigación elegida. Durante la elección de la información se cumplieron y respetaron los principios éticos, no hubo discriminación ni sesgo real o subsidiado derivado de cualquier fuente que pudiera ser interpretado como susceptible de tener interés en los resultados 27.
Características clínicas de la EMPB
Las manifestaciones clínicas suelen presentarse de manera específica en la mayoría de los casos, a diferencia de aquellos donde existe compromiso multiorgánico con complicaciones severas (Tabla 1). Suelen manifestarse con fiebre y exantema papulovesicular en manos, pies 1,7,28-30 y genitales, y un enantema ulceroso en boca 9,31, además de malestar general, odinofagia 7,9 y síntomas respiratorios 9,29,31. Cuando no es posible el diagnóstico en base a las manifestaciones clínicas, son necesarios exámenes de laboratorio donde se muestre leucocitosis con desviación a la izquierda, proteína C reactiva (PCR) (30 mg/l) 1 y fosfatasa alcalina elevada 32.
Tabla 1 Principales características clínicas de la enfermedad de mano, pie y boca
| Signos específicos | Autores |
|---|---|
| Fiebre | Sapia et al. (2016) 1 |
| Guo et al. (2020) 28 | |
| Rodríguez-Zúñiga et al. (2017) 9 | |
| Sun et al. (2018) 29 | |
| Velástegui et al. (2016) 30 | |
| Hoffmann et al. (2020) 31 | |
| Romero et al. (2020) 7 | |
| Presencia de máculas, pápulas y ampollas en las manos, los pies, la boca, los pliegues, el tórax, la región perineal y los genitales | Sapia et al. (2016) 1 |
| Rodríguez-Zúñiga et al. (2017) 9 | |
| Velástegui et al. (2016) 30 | |
| Hoffmann et al. (2020) 31 | |
| Romero et al. (2020) 7 | |
| Malestar general y odinofagia | Rodríguez-Zúñiga et al. (2017) 9 |
| Romero et al. (2020) 7 | |
| Síntomas respiratorios | Rodríguez-Zúñiga et al. (2017) 9 |
| Sun et al. (2018) 29 | |
| Romero et al. (2020) 7 | |
| Leucocitosis con desviación a la izquierda, proteína C reactiva (PCR) 30 mg/l e incremento de fosfatasa alcalina | Sapia et al. (2016) 1 |
| Qin et al. (2019) 32 |
Trasmisión de la EMPB
La transmisión de los enterovirus (coxsackie A16 y enterovirus-71) es por vía fecal-oral o respiratoria. En los recién nacidos puede transmitirse de manera vertical (antes, durante o después del parto) y mediante la lactancia materna (probable); la transmisión horizontal también es prevalente, y se da entre los integrantes de la familia o por la transmisión nosocomial en guarderías y/o lugares cerrados 33-36. El periodo de incubación se produce entre los cuatro y seis días y afecta con mayor frecuencia a los menores de diez años 9,12. Si bien es cierto que la mayoría suele presentar sintomatología, hay un número considerable de casos asintomáticos 29. El contagio se produce por contacto directo con el fluido vesicular y secreciones orales o respiratorias, además, existe evidencia de que los enterovirus pueden detectarse en las heces hasta diez semanas posinfección y cerca de cuatro semanas en la orofaringe, esto debido a que la estabilidad ambiental innata de los enterovirus favorece su diseminación 37.
Al respecto, un estudio evidenció que existe relación entre la temperatura promedio y la incidencia de EMPB, donde el umbral de temperatura de transmisibilidad es de 13,4 a 18,4 °C en primavera/verano y de 14,5 a 29,3 °C en otoño/invierno, lo cual favorece su propagación y transmisión 38.
Diagnóstico de la EMPB
En la mayoría de los casos el diagnóstico es clínico; sin embargo, a veces se vuelve confuso debido a patologías con clínica similar, como la herpangina y el herpes (cavidad oral) o la varicela (piel), por lo que se requiere de una confirmación virológica diferenciadora 39.
La reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés) triplex en tiempo real de un solo paso se utiliza para la detección simultánea del enterovirus-71, el virus de coxsackie A16 y el panenterovirus, que muestra un espectro de detección favorable 5; la prueba de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa cuantitativa fluorescente (qRT-PCR, por sus siglas en inglés) permite determinar el número de copias de ARN viral en las muestras extraídas (28); la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) monoplex en tiempo real permite la detección rápida de varios genogrupos de enterovirus A71 40. Además de los ya mencionados, también se encuentra el diagnóstico no invasivo para detectar inmunoglobulina A (Ig A) específica de EV-A71 en saliva, útil en el diagnóstico de infección por EV-A71 41. (Tabla 2)
Tabla 2 Pruebas diagnósticas para la enfermedad de mano, pie y boca
| Prueba | Descripción |
|---|---|
| RT-PCR triplex | Detección simultáneamente de diferentes patógenos de EMPB (EV71, CA16 y pan-enterovirus) 5 |
| qRT-PCR | Detección del número de copias de ARN viral en las muestras 28 |
| RT-PCR monoplex en tiempo real | Detecta varios genogrupos de EV-A71 40 |
| Inmunoglobulina A (Ig A) | Detecta la Ig A específica de EV-A71 en saliva 41 |
Vacunación contra la EMPB
Entre las tres vacunas contra la EMPB más reconocidas se encuentran las elaboradas en base a péptidos contra el EV-A71, las bivalentes basadas en péptidos EV-A71/CV-A16 y las diseñadas de péptidos tetravalentes 42. De estas, la vacuna EV-A71 conjugada con toxoide diftérico ha demostrado una protección pasiva del 80 % en ratones tras una exposición letal 43-48, asimismo, se conoce que los antisueros generados pueden conferir una protección del 70 % a los ratones tras la exposición mortal al EV-A71 49. Las vacunas que podían conferir inmunidad humana contra el EV-A71 tienen una protección cruzada débil contra la infección CV-A16, como el caso de VLP y las vacunas monovalentes EV-A71 o CV-A16 inactivadas. Para solucionar esta problemática, se elaboró una vacuna bivalente EV-A71/CV-A16 mezclando dosis equivalentes de VLP EV-A71 y CV-A16 o los virus EV-A71 y CV-A16 inactivados, y se produjeron anticuerpos de neutralización cruzada; los sueros inmunitarios de los animales vacunados brindaron protección pasiva contra los desafíos letales del EV-A71 y el CV-A16 50.
Existe otra vacuna bivalente basada en la proteína central del virus de la hepatitis B que provoca títulos elevados de Ig G y neutralización contra el EV-A71 y el CV-A16 51. La vacuna tetravalente (partículas tipo virus [VLP, por sus siglas en inglés] de EV-A71, CV-A16, CV-A6 y CV-A10) contra la EMPB provoca una respuesta de anticuerpos específica y de larga duración, además, brinda protección pasiva contra infecciones únicas o mixtas en ratones; sin embargo, su producción es costosa 52.
En el caso de la vacunación en los niños, desde el año 2016 se ha introducido en el mercado la vacuna contra el enterovirus 71 (EV71). Al respecto, un estudio en China muestra que la vacunación en niños, si bien no disminuyó su incidencia, contribuyó a disminuir la gravedad de los casos, así como la tasa de letalidad 53. Otro estudio chino muestra que, después de la implementación de la vacuna EV71, hubo una reducción significativa en la incidencia de EMPB causada por el EV7; no obstante, se incrementaron los casos ocasionados por otros enterovirus y el CV-A16 54. Aunque se ha demostrado la eficacia de las vacunas mediante ensayos controlados aleatorios, sobre todo en animales, aún se desconoce la evidencia de la eficacia de la vacuna monovalente contra el EV71 55.
Tratamiento antiviral de la EMPB
La mayoría de los casos de la EMPB, por lo general, se resuelven solos; no obstante, hay algunos con presentación clínica extremadamente agresiva que necesitan tratarse de manera prioritaria. El aciclovir, administrado por vía oral, es uno de los antivirales más utilizados, dado que ha demostrado tener resultados satisfactorios; sin embargo, se necesita de estudios aleatorios y ensayos clínicos para conocer los mecanismos y efectos benéficos de este fármaco. Por otro lado, el tratamiento rápido y temprano con inmunoglobulina intravenosa puede reducir la morbimortalidad en los niños 33.
Por otro parte, los péptidos naturales como la lactoferrina, la melitina y los péptidos sintéticos como SP40, RGDS y LVLQTM han mostrado resultados prometedores como potentes antivirales contra el EV-A71, por lo que se consideran seguros, eficaces y presentan menos posibilidades de resistencia 56.
Prevención de la EMPB
Incluye el lavado frecuente de manos con agua y jabón al menos por 20 segundos, especialmente después de ir al baño, toser y estornudar; evitar tocarse los ojos, la nariz y la boca (probable vía de infección); limpiar y desinfectar las superficies, como manijas de las puertas y juguetes de los niños; evitar tanto el contacto con personas infectadas como compartir objetos personales; aislar los casos identificados en el hogar desde la fecha de inicio de los síntomas hasta su remisión. Si se detecta un caso en una institución educativa, se debe disponer la cuarentena del aula implicada y de los contactos familiares (padres, hermanos y primos) por un periodo de hasta diez días 21,57,58.
Por otro lado, tomar medidas preventivas efectivas es particularmente importante para la prevención, reducción y control de la EMPB. Acciones como la intervención de educación intensiva sobre higiene de manos, tanto en los niños como en sus padres, promoverán hábitos de higiene personal 59.
Conclusiones
La EMPB es un proceso infeccioso altamente contagioso, producido principalmente por el virus coxsackie A16 (CA16) y el enterovirus-71 (EV-71). Aunque puede afectar a cualquier grupo etario, su incidencia es mayor en los menores de diez años. Cursa generalmente con un cuadro clínico típico caracterizado por fiebre, exantema papulovesicular (localizado en manos, pies y genitales) y lesiones ulcerosas en la boca. Se transmite por el contacto directo con secreciones (nasales, orales), material fecal (vía fecal-oral) y mediante objetos contaminados. Es frecuente en el continente asiático (India, Singapur, Japón y China), donde se producen brotes epidémicos que afectan principalmente a la población infantil. Se presenta con frecuencia en lugares cerrados, como instituciones educativas y guarderías infantiles. Generalmente, el diagnóstico es clínico y en base a los antecedentes epidemiológicos, y, al no existir un tratamiento específico, solo se toman medidas generales para aliviar la clínica y prevenir la deshidratación. Por esta razón, se requiere de una vacuna segura que incluya la mayoría de los agentes etiológicos y de la implementación de programas de vigilancia epidemiológica para evitar su propagación.
