Introducción
Si bien las alteraciones hemostáticas son los trastornos sanguíneos más frecuentes en pacientes con enfermedad hepática, no son las únicas ya que, dependiendo de la gravedad, existen tantas anormalidades en la estructura y función de los hematíes, que originan alteraciones en el conteo de leucocitos debido al hiperesplenismo, al igual que anormalidades en el conteo y función de las plaquetas. Los cambios en el tamaño de los hematíes son la alteración más frecuente, pero, en pocas ocasiones, el volumen corpuscular es superior a 120 fl, mientras que la trombocitopenia es considerada multifactorial.
Al momento, solo la trombocitopenia cuenta con un tratamiento específico pero transitorio, mientras que tanto para la leucopenia como la anemia el uso de los estimulantes es aún controversial. En la siguiente revisión se presentan las principales alteraciones sanguíneas identificadas en adultos con enfermedad hepática crónica asociada a alcohol o virus de hepatitis.
En la Figura 1 se resumen los principales cambios sanguíneos asociados a la enfermedad hepática crónica.
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura de estudios retrospectivos y prospectivos usando la base de datos de PubMed, y se incluyeron artículos representativos, así como artículos publicados en los últimos cinco años. Se investigó sobre las alteraciones hematológicas en la enfermedad hepática. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: "anemia AND liver disease", "anemia AND cirrhosis", "thrombocytopenia AND liver disease", "thrombocytopenia AND cirrhosis", "leucopenia AND liver disease", "leucopenia AND cirrhosis", "portal hypertension AND thrombocytopenia". Se analizaron 66 estudios en los que se incluyeron alteraciones hematológicas asociadas a enfermedad hepática con o sin hipertensión portal, también se incluyeron artículos de valores de referencia normales para establecer una comparación con los pacientes con enfermedad hepática.
Criterios de elegibilidad
En esta revisión se decidió incluir estudios que cumplieran con los siguientes criterios: 1. resultados de ensayos clínicos, cohortes prospectivas o retrospectivas, series de casos y estudios observacionales; 2. estudios en inglés y español; 3. estudios que hablaran sobre enfermedad hepática crónica alcohólica y no alcohólica de origen no inmune e hipertensión portal secundaria a enfermedad hepática crónica.
Los criterios de exclusión fueron estudios que incluyeron pacientes con enfermedades autoinmunes con afectación hepática, falla hepática aguda, sepsis, infecciones y alteraciones de la coagulación en enfermedad hepática crónica; y estudios de enfermedad hepática crónica sin reporte de alteraciones hematológicas o con enfermedades hematológicas previas. Todos los resúmenes y textos completos fueron analizados para su elegibilidad por dos de los autores de este estudio. La búsqueda y la selección de los artículos para esta revisión se describen en la Figura 2.
Principales cambios sanguíneos asociados a la enfermedad hepática
Alteraciones en la serie eritrocitaria
Macrocitosis. El aumento en el volumen corpuscular acompaña a la mayoría de los trastornos hepáticos, en especial a los asociados con la ingesta de alcohol (100-110 fl); si el volumen es superior a 120 fl, se debe sospechar de una deficiencia de cobalamina o de folatos, pero si se acompaña de un conteo de reticulocitos elevado (>100,000/µl), puede sugerir un evento hemolítico 1. De acuerdo con la etiología, Unnikrishnan et al. identificaron que la principal etiología de la macrocitosis es la anemia megaloblástica (38,4 %), seguida de los trastornos hepáticos (15 %) y los eventos hemolíticos (8,3 %) 2. El volumen promedio en los pacientes alcohólicos es de 114 fl, valor semejante a los individuos con síndromes de falla medular 3. Gupta et al. sugieren que para distinguir entre los síndromes de falla medular con la anemia megaloblástica puede utilizarse el ancho de distribución eritrocitaria, ya que se encuentra aumentado en el caso de las deficiencias nutricionales 4,5. En conjunto con el volumen corpuscular medio, otro índice de utilidad es el ancho de distribución eritrocitaria (RDW), ya que se encuentra ligeramente aumentado en patologías asociadas al alcoholismo, pero no permite distinguir el tipo de daño como su severidad 6,7. El principal motivo de estos cambios son alteraciones en la absorción del ácido fólico, pero en caso de persistir se debe sospechar de otras etiologías como los síndromes de falla medular o el uso de medicamentos 8,9.
Trastornos hemolíticos
La hemólisis en individuos con daño hepático es rara y puede asociarse a una alteración en las lipoproteínas de la membrana del hematíe 10,11. La combinación de estas raras manifestaciones (prevalencia del 0,17 %) se denomina síndrome de Zieve 12. Este síndrome, descrito por Leslie Zieve en 1958, combina la presencia de ictericia, hiperlipidemia y anemia hemolítica, asociada a la falla hepática por alcohol. Aunque su frecuencia es rara, el principal tratamiento se basa en la suspensión de la ingesta de alcohol 13,14. Otros cambios sugerentes de este síndrome son la deficiencia de vitamina E y la disminución de ácidos grasos polinsaturados, que resultan en la oxidación del glutatión en los eritrocitos, causando el evento hemolítico 15. Otros cambios pueden apreciarse en el frotis de sangre periférica, donde se observa la aparición de microesferocitosis, macroovalocitos o células policromáticas, sugerentes de reticulocitosis. Estos cambios pueden apreciarse en estados hemolíticos tanto intracomo extravasculares, que pueden estar presentes en enfermedades por depósito, procesos infecciosos o trastornos hereditarios 16-18.
Volumen corpuscular normal o disminuido
En los casos de un volumen corpuscular disminuido se debe sospechar de pérdidas hemáticas que causen una anemia por deficiencia de hierro (ADH) 19. La frecuencia de anemia es variable (80 %), en su mayoría debido a hemorragia digestiva (ruptura variceal, gastropatía, úlcera gástrica, úlcera péptica, sangrado hemorroidal) 20. Sin embargo, debido a que el principal almacén de hierro es el hígado, la sospecha puede ser difícil en algunos casos. Algunas modificaciones del metabolismo del hierro en hepatopatías incluyen el aumento en los niveles de ferritina debido a que es un reactante de inflamación, lo que obliga a usar otros parámetros de la cinética para hacer el diagnóstico 21, mientras que, para el tratamiento, se debe de tener precaución con las formulaciones orales debido al riesgo de estreñimiento, así como con las formulaciones endovenosas, pues pueden acumularse a nivel hepático 22,23. El déficit debe calcularse cuidadosamente, ya que el exceso de moléculas de hierro libre aumenta ligeramente el riesgo de procesos infecciosos (RR 1,17; 95 % IC) 24.
Otros cambios incluyen la disminución de la expresión de hepcidina, en especial en el hígado graso no alcohólico, que se denomina síndrome de sobrecarga de hierro dismetabólica (DIOS [dysmetabolic iron overload syndrome, por sus siglas en inglés]) 25,26.
Citopenias asociadas a la enfermedad hepática
Trombocitopenia: En conjunto con la anemia, la trombocitopenia se encuentra dentro de los cambios más constantes en la enfermedad hepática, especialmente en pacientes con cirrosis (78 %). Se considera como leve cuando los conteos están entre 100 a 150 x 103/µcl, moderada entre 50-100 x 103/µcl y severa cuando el conteo es menor de 50 x 103/µcl 27,28.
La causa más frecuente de trombocitopenia es el hiperesplenismo. Esta situación fue establecida por Aster en 1966 e involucra, en su mayoría, casos por trombocitopenia leve o moderada. Sin embargo, en casos severos (<50 x 103/µcl), se debe considerar la posibilidad de una trombocitopenia inmune mediada por autoanticuerpos anti Gp IIb-IIIa, relacionada con infecciones como hepatitis C 29.
El hiperesplenismo provoca un secuestro sanguíneo a través de la circulación esplénica, el cual es independiente al tamaño del bazo 30. De acuerdo con el consenso de Baveno VII, en aquellos casos con trombocitopenia se debe de realizar una endoscopía para descartar hipertensión portal 31. Para su manejo, algunos autores sugieren la embolización parcial, en especial en los casos con enfermedad hepática leve (Child-Pugh A), que reduce el flujo portal y la gastropatía hipertensiva 32,33.
Seguido del secuestro esplénico, la falta de producción de plaquetas a través de la trombopoyetina (TPO) es uno de los mecanismos principales de la trombocitopenia, la cual se ha transformado actualmente en la principal estrategia terapéutica para el aumento de plaquetas 34,35.
El primer análogo de TPO autorizado fue eltrombopag. Kamaguchi et al. reportaron el efecto de dos dosificaciones (25 mg o 37,5 mg), e identificaron un ascenso desde la primera semana, que se mantuvo hasta dos semanas después del tratamiento 36-38. En el estudio ELEVATE, la dosis fue mayor (75 mg) y, de acuerdo con otras observaciones, el uso del análogo redujo los requerimientos transfusionales, pero aumentó el riesgo de trombosis de la vena porta (seis casos en 145 pacientes) 39. Otros análogos, como avatrombopag, mejoraron los conteos previos al procedimiento tanto a dosis de 40 mg como de 60 mg (ADAPT-1 y ADAPT-2), sin mostrar un incremento en los eventos adversos 40. Recientemente, Eguchi et al. reportaron el efecto de avatrombopag a dosis de 20 mg, 40 mg y 60 mg durante cinco días, y definieron las respuestas como el ascenso a los 10-13 días del tratamiento. Tanto la dosis de 40 mg (63,6 %) como la de 60 mg (40 %) mostraron una respuesta favorable sin identificarse eventos adversos significativos 41. Lusutrombopag es otro análogo de TPO utilizado recientemente en pacientes con falla hepática crónica. Al igual que los dos análogos previos, lusutrombopag ha sido probado en población asiática, y ha reducido la hemorragia (3,7 % vs. 8,2 % del placebo) y las necesidades transfusionales 42. En el estudio L-PLUS-2, el tiempo promedio de duración del ascenso de plaquetas con el uso de lusutrombopag fue de 19,2 días, y no se presentaron eventos adversos significativos 43.
El uso de estos análogos debe considerarse cuando el conteo de plaquetas sea muy bajo (<10 x 103/µcl), especialmente cuando se sospeche de la asociación con una trombocitopenia inmune 44. Debido a su metabolismo hepático, la dosis inicial de eltrombopag es de 25 mg, por lo que se requiere un monitoreo hepático estricto, mientras que otros análogos como avatrombopag pueden utilizarse con seguridad independientemente de la falla hepática 45,46.
Finalmente, como parte del estudio de la trombocitopenia severa, se debe descartar la asociación con virus, como hepatitis B o C, así como la toxicidad asociada a medicamentos 47,48.
Leucopenia: La leucopenia se presenta en general de manera tardía y se asocia tanto al hiperesplenismo como a procesos infecciosos virales 49. El papel de las citocinas, así como el factor de crecimiento de granulocitos (G-CSF), es aún desconocido, pero su uso ha sido de utilidad para elevar de manera transitoria el conteo de leucocitos 50. Lv et al. describieron en su serie de pacientes posesplenectomizados y con cirrosis hepática, que el conteo de leucocitos mostró una mejoría en 79,2 % de los casos (309 de 390 individuos) 51. Semejante a la trombocitopenia, la leucopenia asociada al hiperesplenismo puede mejorar con estrategias como la embolización, los shunts portosistémicos o, finalmente, la esplenectomía 52.
Otras anormalidades curiosas descritas en los granulocitos de individuos con deterioro hepático son inclusiones verde-azul en el citoplasma de los granulocitos. Estos cuerpos pueden acompañarse de vacuolas y se encuentran principalmente en individuos con falla hepática fulminante 53. El resumen de las diferentes opciones terapéuticas para los diferentes trastornos sanguíneos se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Recomendaciones para el tratamiento de los trastornos hematológicos y sus modificaciones en la enfermedad hepática
| Trastorno sanguíneo | Recomendación | Cambios enfermedad hepática |
|---|---|---|
| Anemia macrocítica VCM 100-120 fl | Suplementación con folatos vía oral. Suplementación de folatos con cobalamina parenteral. | Trastorno sanguíneo más frecuente. Evitar inhibidores de bomba de protones, suspender la ingesta de alcohol. |
| VCM > 120 fl | Suplementación con hierro oral o parenteral. Calcular el déficit de acuerdo con la fórmula de Ganzoni. | Alta sospecha de anemia megaloblástica. Las pruebas útiles incluyen homocisteína, ácido metilmalónico (AMM), niveles séricos de folato y cobalamina. |
| Anemia microcítica MCV < 80 fl | Estrategias profilácticas preprocedimiento. Transfundir una unidad de plaquetas/10 kg. | En caso de hemorragia activa, iniciar la suplementación parenteral de acuerdo con el déficit de hierro. |
| Trombocitopenia <50 x 103/µcl | El trombopag de 25 mg vía oral cada 24 h antes del procedimiento. Avatrombopag de 40 mg o 60 mg | Transfundir previo al procedimiento quirúrgico invasivo o hemorragia activa. Monitorear las pruebas de funcionamiento hepático. |
| Análogos de receptores de trombopoyetina (TPO). Usar con conteos menores a 50 x 103/µcl | por cinco días. Lusutrombopag de 3 mg por siete días. | Monitorear eventos adversos (cefalea, náusea, fatiga). Monitorear eventos adversos (cefalea). |
| Leucopenia Agranulocitopenia | Administración de factor de colonias de granulocitos (filgrastim). | Indicación basada solo en reportes de caso, se necesita más información para brindar una recomendación. |
Médula ósea y enfermedad hepática
La mayor parte de las anormalidades sanguíneas descritas en pacientes con enfermedad hepática corresponden a la sangre periférica. Los hallazgos en la médula ósea fueron descritos hace más de 60 años e incluyen aumento de la celularidad (asociado al hiperesplenismo), aumento en los eritroblastos y megacariocitos 54. Una de las series más grandes (608 casos) identificó que en un 13,5 % existían cambios dispoyéticos, en su mayoría en la serie eritroide (75,6 %) y en megacariocitos (15,8 %); la hiperplasia eritroide es un dato constante en individuos con anemia refractaria 55.
Entre las estrategias planteadas para el tratamiento de la enfermedad hepática se encuentra el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Esta hipótesis se basa en la capacidad de la célula madre de diferenciarse en diferentes tejidos 56, semejante a esto, otra hipótesis sugiere que las células mesenquimales pueden ser otro mecanismo para la regeneración hepática 57. Mohamadnejad et al., en un ensayo randomizado, evaluaron la eficacia de la infusión de células mesenquimales (120-295 millones) a 15 pacientes con enfermedad hepática, sin demostrar algún beneficio 58. Zekri et al. realizaron un procedimiento semejante con células madre autólogas en nueve pacientes con falla hepática, y se identificó una reducción en el grado de ascitis al igual que en el nivel de albúmina (ascenso de 0,8 g/dL), reducción en el INR (0,4) y los valores de bilirrubina 59. Finalmente, la médula ósea también contribuye con el deterioro hepático a través de células derivadas de esta (células estelares, miofibroblastos), que aumentan la producción de colágeno tipo 1 y 2 60.
Uso de los conteos sanguíneos en las escalas pronósticas
Las diferentes células sanguíneas se utilizan en diferentes escalas pronósticas, no solo en la enfermedad hepática. Uno de los índices más utilizado es el índice neutrófilo-linfocito (NLR, por sus siglas en inglés), en especial en procesos infecciosos o inflamatorios. Magalhães et al. evaluaron la utilidad del NLR en pacientes con cirrosis hepática, e identificaron que aquellos casos con un NLR superior a 14 (rango de 3,6 a 14) son los que se asociaron a un mayor riesgo de proceso infeccioso 61. La obtención de este índice es sencilla; los rangos normales oscilan entre 0,78 a 3,53 y se considera como un factor pronóstico tanto en enfermedades cardiovasculares, procesos infecciosos, inflamatorios e inclusive cáncer 62. En cirrosis, al igual que el NLR, otros biomarcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva, pueden ayudar a predecir procesos infecciosos, en especial en individuos con daño hepático avanzado 63,64. El índice aminotransferasa aspartato/plaquetas (APRI, por sus siglas en inglés) es una fórmula basada en dos variables (aminotransferasa aspartato [AST] y el conteo plaquetario) que ayuda a predecir el daño hepático; en el estudio original, el valor predictivo positivo de un puntaje APRI superior a dos predice cirrosis en un 65 % 65. Otros índices que consideran el uso de plaquetas son el FIB-4 "(edad [años] × AST [IU/L]) / (plaquetas [103/mm3] × ALT [alanino aminotransferasa] [IU/L])" y el FIB-5 "albumina (g/L) × 0,3 + conteo de plaquetas (109/L) × 0,05 − fosfatasa alcalina (IU/L) × 0,014 + AST/ALT ratio × 6 + 14)", que adiciona al modelo predictivo la albumina 66.
Conclusión
Las alteraciones en la cantidad como en la calidad de las células sanguíneas son muy frecuentes en las enfermedades hepáticas, tanto de manera temprana como cuando el paciente ya se encuentra afectado por la cirrosis. La anemia macrocítica y la trombocitopenia son las principales anormalidades, pero tanto la trombocitopenia como la leucopenia son, en su mayoría, secundarias al secuestro esplénico. Nuevas estrategias como el uso de análogos de TPO son una alternativa eficaz para el ascenso transitorio de las plaquetas, debido al riesgo que implica la embolización esplénica o los shunts portosistémicos.
Las anormalidades en los conteos sanguíneos también permiten identificar estadios más severos, hacer modelos pronósticos e inclusive sospechar de infecciones agregadas. En conclusión, las anormalidades sanguíneas están en más de la mitad de los individuos con fracaso hepático y su presencia se asocia con un mayor deterioro del funcionamiento hepático.
