Introducción
La salud mental constituye uno de los pilares actuales de la salud global, por tanto, se considera un factor esencial en el bienestar y calidad de vida del ser humano 1. El crecimiento dramático de la incidencia y prevalencia de trastornos mentales ha acarreado una carga de enfermedad silenciosa e insostenible para los sistemas de salud, sobre todo, en grupos etarios más precoces, como niños y adolescentes, donde cada vez es más frecuente ver manifestaciones neuropsiquiátricas y desenlaces fatales 2. Puntualmente, se ha descrito una transición alarmante de la carga de enfermedad en menores de 20 años, en niños y adolescentes, y se ha reportado 21,5 millones de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) en el 2019 3,4; adicionalmente, se estima que este número se incremente, debido a la exposición ambiental y estilo de vida actual 5. Aunque los trastornos depresivos mayores, los síndromes ansiosos y los trastornos de la conducta alimentaria son algunos de los más frecuentes, el TDAH también es una entidad de interés que afecta entre el 5 %-10 % de los niños e influye en los desenlaces en salud del afectado 6.
El TDAH se define como un trastorno psiquiátrico que compromete la funcionalidad del afectado, debido a un patrón caracterizado por niveles inapropiados de concentración, hiperactividad o impulsividad 7-9. Este es más común en niños y adolescentes, y se manifiesta inicialmente por desorganización y falta de atención en la edad escolar, así como durante su crecimiento 10,11. Sin embargo, estos solo entran en la categoría de trastorno cuando este desorden irrumpe las actividades de la vida diaria. A la fecha, existen diversos tratamientos que han demostrado ser eficaces en el control de las manifestaciones, pero no son tan seguros 8,9. Teniendo en cuenta que los dos grupos farmacológicos
disponibles son estimulantes y no estimulantes, los efectos secundarios y eventos adversos que se distinguen van desde alteraciones hemodinámicas y del ciclo endocrino hasta el riesgo de dependencia 7,12,13. Previamente, se ha descrito que estos efectos secundarios o eventos adversos pueden influir significativamente en la calidad de vida del afectado. No obstante, existe otro evento adverso sumamente relevante: el riesgo cardiovascular asociado al consumo de fármacos por TDAH 14-18.
Recientemente, evidencia de la más alta calidad demostró que existe mayor riesgo de que niños y adolescentes sufran algún evento cardiovascular por la administración de fármacos para el TDAH, en comparación con aquellos que no recibieron la medicación 18. Considerando el impacto y la pertinencia del TDAH en las poblaciones infantil y adolescente en la actualidad, así como el uso de fármacos para su control, es imperativo disponer de evidencia de la mejor calidad para la toma de decisiones en la práctica asistencial, sobre todo en habla hispana. Con base en lo anterior, el objetivo de esta revisión consiste en analizar la evidencia más reciente sobre la asociación entre riesgo cardiovascular y farmacoterapia en pediátricos por el TDAH.
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando los términos de búsqueda "Riesgo Cardiovascular", "Déficit de Atención por Hiperactividad" y "Pediátricos", además de sinónimos, los cuales fueron combinados con los operadores "AND" y "OR", en las bases de datos PubMed, ScienceDirect, Web of Science y MEDLINE. Se incluyó cualquier artículo disponible a texto completo que evaluara la asociación entre farmacoterapia en pediátricos por el TDAH y riesgo cardiovascular, y se dio prioridad a estudios originales y revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se incluyeron artículos publicados hasta el 2023. Se identificó un total de 94 artículos potencialmente relevantes, a los cuales se revisaron los títulos y los resúmenes; finalmente, se incluyeron 61. Los estimados y cálculos encontrados se expresaron en sus medidas originales, ya sean frecuencias, porcentajes, intervalos de confianza (IC), diferencia de medias (DM), riesgo relativo (RR), oportunidad relativa (OR) o hazard ratio (HR).
Efectos de los fármacos psiquiátricos sobre el sistema cardiovascular
A la fecha, se han descrito diversos mecanismos que pudieran estar relacionados con la inestabilidad de la regulación metabólica y que pudieran influir directamente sobre la salud cardiovascular 19-22. Inicialmente, se ha mencionado que muchos de estos fármacos psiquiátricos antagonizan receptores tanto H1 como α-1 adrenérgico y serotoninérgicos, los cuales están relacionados con los centros del apetito, por lo que se incrementa la ingesta de comida y generan aumento de peso 19. Esto explicaría por qué se observa mayor ganancia de peso con los inhibidores de la monoamino oxidasa y antidepresivos tricíclicos, los cuales generan un potente antagonismo de receptores H1. Adicionalmente, estos medicamentos interactúan con la regulación de la leptina y adiponectina 20. Por ejemplo, el litio inhibe la enzima glucógeno-sintasa quinasa-3 beta y bloquea la capacidad de la leptina de reducir la ingesta calórica, por tanto, se produce una ganancia de peso. El uso de valproato de sodio se ha encontrado como un fármaco con un efecto inhibidor de dosis dependiente frente a la expresión de la adiponectina, la cual es una hormona reguladora de la homeostasis de la glucosa y sensibilidad de la insulina 21,22. Por esta razón, su uso podría desencadenar un proceso obesogénico y de insulinorresistencia.
Otros mecanismos están ligados a la dislipidemia, ya que muchos de estos fármacos interactúan a nivel de enzimas y vías lipídicas relacionadas con la síntesis y degradación de estos compuestos 19. El haloperidol, un antipsicótico típico, inhibe la reacción biosintética del colesterol, catalizada por reductasas e isomerasas. La clozapina y la risperidona, antipsicóticos atípicos, también inhiben reductasas e isomerasas involucradas en esta vía de señalización, por lo que poseen el potencial de alterar el metabolismo lipídico por acumulación de intermediarios de esterol, y ocasionar dislipidemia 23,24. Otro grupo farmacológico ligado a este proceso son los antidepresivos, cuyo mecanismo de acción se encuentra relacionado a la activación de factores de transcripción de proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP, por sus siglas en inglés), involucrados en la biosíntesis de colesterol y ácidos grasos 25,26.
Un mecanismo agregado es la insulinorresistencia, inducida por varios grupos farmacológicos como los antipsicóticos de segunda generación, de los cuales algunos incrementan los niveles de glucosa sérica de forma dosis dependiente, toda vez que algunas de estas moléculas activan quinasas dependientes de adenosín monofosfato a nivel del hipotálamo, lo que genera un impulso gluconeogénico por medio del sistema nervioso simpático 19,27. Esto se ha demostrado por medio de estudios en modelos biológicos, a los cuales, luego de la administración de estos fármacos, se les suministró un inhibidor de la quinasa previamente mencionada, lo que evidenció una reducción de la hiperglicemia 28-30. Incluso se presume que existen algunos mecanismos epigenéticos, no tan bien clarificados, que podrían ocasionar este efecto hiperglucémico por una incapacidad de responder oportunamente a la homeostasis de la glucosa 19.
Finalmente, y no menos importante, los fármacos psicotrópicos -que poseen actividad antagonista serotoninérgica 5HT2A- producen una contracción de la vasculatura, lo que incrementa la resistencia vascular periférica y, con ello, la presión arterial 31. Algunos fármacos con interacción con receptores α1-adrenérgicos también ocasionan incremento en los niveles de presión arterial por el mismo mecanismo. De la mano, los antidepresivos tricíclicos, al poseer un efecto anticolinérgico, contribuyen, igualmente, al incremento de la presión arterial 32-34. Los psicoestimulantes, al liberar norepinefrina, dopamina y serotonina, generan un efecto positivo sobre los centros dopaminérgicos centrales y adrenérgicos periféricos, que influyen sobre este mismo parámetro hemodinámico 33,34.
Es así como estos factores, sumados a un estilo de vida poco saludable, carga genética y exposición medioambiental, pueden desencadenar indudablemente un daño cardiometabólico significativo que, en teoría, podría incrementar el riesgo cardiovascular de quien consume de forma agresiva y continua ciertos fármacos psiquiátricos (Figura 1). Por lo tanto, el análisis y la valoración del riesgo deben hacerse de forma personalizada.
¿La evidencia apoya el incremento del riesgo cardiovascular secundario a medicación por desorden de déficit de atención por hiperactividad en pacientes pediátricos?
A la fecha, la evidencia respecto al riesgo cardiovascular en niños y adolescentes con administración de fármacos para el TDAH es escasa y presenta varios grados de fragmentación en cuanto a su validez externa. Esto se da, predominantemente, debido a que gran parte de la evidencia proviene casi exclusivamente de países de altos ingresos y cuya evaluación de desenlaces es divergente.
Uno de los estudios más recientes, en Alemania, fue el realizado por Huber et al. 35, quienes evaluaron el cambio en niveles de lipoproteínas séricas en niños y adolescentes con el TDAH y bajo tratamiento, con seguimiento a 10 años. El metilfenidato fue uno de los fármacos identificado con mayor frecuencia en esta cohorte. Los investigadores no observaron diferencia en los niveles de base al inicio del análisis entre el grupo expuesto (
Man et al. 37 publicaron el que sería el estudio primario más reciente (estudio ADDUCE, para el año 2023), donde se exploraron los desenlaces a largo plazo del uso de metilfenidato en niños y adolescentes con TDAH y su asociación con efectos crónicos. Este estudio longitudinal controlado se ejecutó en 27 centros especializados localizados en Alemania, Reino Unido, Italia, Suiza y Hungría, que incluyó a 1410 individuos (756 en grupo expuesto a metilfenidato vs. 391 no expuesto a metilfenidato vs. 263 en grupo control) con promedio de edad de nueve años, aproximadamente. Durante los 24 meses de tratamiento y seguimiento, se encontró que el grupo metilfenidato no demostró diferencia alguna en comparación con el grupo no expuesto a metilfenidato (
Pese a la incertidumbre, las revisiones sistemáticas y metaanálisis existentes solo han analizado estos eventos como desenlaces secundarios de estudios inespecíficos. Una revisión Cochrane publicada en el 2018 38, la cual indagó sobre los eventos adversos estudiados en investigaciones no aleatorizadas, que incluyó a niños, adolescentes y jóvenes (entre los tres y 20 años de edad) con TDAH bajo tratamiento con metilfenidato, demostró que, inicialmente, la calidad de la evidencia encontrada fue muy baja; en segundo lugar, que el metilfenidato incrementó hasta un 36 % el riesgo tanto de cualquier evento adverso serio (IC 95 %: 1,17-1,57) como de desorden psicótico (IC 95 %: 1,17-1,57), y hasta un 61 % de arritmia (IC 95 %: 1,48-1,74), comparado con el grupo control. Adicionalmente, se reportó que el uso de este fármaco incrementó un 158 % (IC 95 %: 1,24-5,34) los problemas del sueño, y elevó 15 veces el riesgo de disminución del apetito (IC 95 %: 2,12-106,83) 38. Hasta este momento, con poco fundamento, se sugería que el metilfenidato podría estar asociado con un número significativo de eventos adversos serios y no serios. Para el año 2023, esta misma revisión se actualizó 39, y, esta vez, incluyó a más de 30 000 individuos con promedio de edad de 10 años y cuyo tiempo de tratamiento con metilfenidato fue en promedio de 29 días. A diferencia de la revisión anterior, esta encontró que el metilfenidato no modificó el riesgo de eventos adversos serios (RR 0,80; IC 95 %: 0,39-1,67), aunque este estimado obtuvo una certeza muy baja. Asimismo, respecto a la posibilidad de causar eventos adversos no serios comparado con el placebo o la no intervención (RR 1,23; IC 95 %: 1,11-1,37), también se obtuvo una certeza muy baja 34. Entonces, estas revisiones han sido inconclusas e imprecisas, debido a la baja calidad de la evidencia.
Ligeramente distinto al abordaje anterior, Cerrillo-Urbina et al. 39 llevaron a cabo un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados donde evaluaron seguridad y eficacia de fármacos estimulantes y no estimulantes en niños y adolescentes con TDAH, incluyendo 15 ensayos con un total de 4648 sujetos entre los seis a 17 años. Aunque se encontró que ambos grupos farmacológicos fueron eficaces para el control sintomatológico, los eventos adversos que se observaron con mayor frecuencia en los grupos estimulantes y no estimulantes fueron la disminución del apetito (28,6 % vs. 14,2 %) y la alteración de la calidad del sueño (4,4 % vs. 34,1 %), respectivamente 39.
El resto de evidencia disponible sobre revisiones cualitativas es divergente en cuanto a su abordaje, y muestra resultados inconclusos y numerosas hipótesis sin sustento sólido, ya sea de investigaciones básicas, clínicas o traslacionales 40-44. Zhang et al. 18 podrían ser los autores con la evidencia más sólida y transparente, a la fecha, respecto al riesgo cardiovascular derivado de la medicación usada para el TDAH. Aunque este análisis incluyó a niños, adolescentes y adultos (más de tres millones de sujetos extraídos de 19 estudios), tuvo una mediana de 1,5 años de seguimiento. El análisis global demostró que no existió asociación alguna entre el uso de alguna medicación con enfermedad cardiovascular en niños o adolescentes (RR 1,18; IC 95 %: 0,91-1,5), o adultos (RR 1,04; IC 95 %: 0,43-2,48). Al analizar por grupo farmacológico, no se evidenció asociación para estimulantes (RR 1,24; IC 95 %: 0,84-1,83) o para no estimulantes (RR 1,22; IC 95 %: 0,25-5,97); ni tampoco al realizar el análisis por condición cardiovascular, como, por ejemplo, arritmia o paro cardiaco (RR 1,60; IC 95 %: 0,94-2,72), enfermedad cerebrovascular (RR 0,91; IC 95 %: 0,72-1,1) o infarto agudo de miocardio (RR 1,06; IC 95 %: 0,68-1,65). Lo anterior permitió a los investigadores concluir que no existía asociación alguna entre el uso de fármacos para el TDAH y el incremento del riesgo cardiovascular 18. No obstante, se debe tener en cuenta que el periodo de seguimiento fue muy corto. Por lo tanto, la evidencia para dar respuesta a esta pregunta de investigación sigue siendo débil y muy heterogénea.
Perspectivas futuras
Teniendo en cuenta la transición dramática con tendencia al crecimiento de la prevalencia e incidencia de desórdenes mentales, sobre todo en niños y adolescentes, como lo es el TDAH, diversos autores han planteado líneas de estudio pertinentes y congruentes de acuerdo con las necesidades de la salud global 45-49. La seguridad y eficacia de nuevas moléculas, así como el pluralismo e identificación de fenotipos del TDAH, sobre todo en edad preescolar, es esencial para el abordaje precoz de esta condición, antes de que pueda progresar a manifestaciones severas y afectar el neurodesarrollo del niño o adolescente 50. La investigación traslacional para la comprensión profunda de nuevos fenotipos o en
Hoy por hoy, se desarrollan modelos computacionales multidominios con base en neuroimágenes que permitirían comprender áreas cerebrales afectadas 55-57 con el fin de facilitar el enfoque de terapia farmacológica, ocupacional, psiquiátrica y psicológica. Es el momento ideal para estudiar estas condiciones en países del tercer mundo, donde existe un vacío significativo de evidencia, así como la ausencia de centros altamente especializados para la atención masiva de casos por TDAH, que, además, sirvan como sedes para la ejecución de ensayos controlados aleatorizados sobre la evaluación de seguridad, eficacia y eficiencia de fármacos para el TDAH 58-64 y su asociación con desenlaces cardiovasculares, neurológicos y psiquiátricos, a largo plazo, teniendo en cuenta el contexto de salud de cada región 65. El acceso oportuno y especializado al cuidado de la salud mental es un dilema que enfrentan los sistemas de salud 66,67, para lo cual los próximos planes de desarrollo y estrategias en salud deben ir de la mano con las necesidades expuestas por organizaciones y sociedades científicas internacionales, para poder actuar a nivel local-nacional, pero con el potencial de aportar a la evidencia científica en el discurso internacional 68,69.
Conclusiones
Aunque la calidad de la evidencia actual sobre la asociación entre incremento del riesgo cardiovascular secundario a la farmacoterapia en niños y adolescentes por TDAH es muy baja, heterogénea y fragmentada, la tendencia se dirige a que podría existir un riesgo potencial en la alteración de parámetros hemodinámicos, esencialmente frecuencia cardiaca y presión arterial, sin significar la aparición frecuente o significativa de eventos cardiovasculares adversos serios. No obstante, la evidencia sugiere el monitoreo continuo.
