Factor inducible por hipoxia en cáncer
DOI:
https://doi.org/10.24265/horizmed.2023.v23n4.11Palabras clave:
Prolina Dioxigenasas del Factor Inducible por Hipoxia , Proteína Supresora de Tumores del Síndrome de Von Hippel-Lindau , Factor 1 Inducible por Hipoxia , NeoplasiasResumen
El oxígeno y dióxido de carbono son vitales en la respiración, sus variaciones fuera del rango fisiológico son una amenaza para la supervivencia de las células. La hipoxia es una condición común en la mayoría de los tumores malignos, la cual
promueve angiogénesis y vascularización disfuncional, mayor proliferación celular y la adquisición de un fenotipo de transición epitelial a mesenquimatoso, que contribuye con la metástasis; asimismo, altera el metabolismo de las células
cancerosas y genera resistencia a la terapia, ya que induce a la inactividad celular. Por tanto, la hipoxia es un factor negativo, asociado a resultados adversos en la mayoría de los tratamientos de los distintos tipos de cáncer. El factor inducible por hipoxia (HIF) es el factor de transcripción relacionado con la hipoxia en cáncer, a través de la activación
de más de una centena de genes reguladores de la actividad celular, que generan funciones cruciales para el desarrollo del cáncer. El objetivo principal de la presente revisión es puntualizar la importancia de la hipoxia en la génesis del cáncer, conocer las principales moléculas que interactúan en la expresión del HIF, explicar los mecanismos moleculares de las vías involucradas en la inducción del HIF, las consecuencias celulares por su alteración y las potenciales terapias dirigidas contra este factor. Se consultaron PubMed, Scopus y SciELO, del año 1990 hasta el año 2022, y se buscaron las referencias bibliográficas en relación con las palabras clave asociadas al factor inducible por hipoxia y cáncer. En conclusión, la sobreexpresión de HIF-1α en biopsias tumorales se asocia con una mayor mortalidad de pacientes en cánceres humanos. Los posibles genes diana regulados por HIF-1α que pueden desempeñar un papel en la progresión tumoral están empezando a descubrirse. A pesar de que se han estudiado cientos de compuestos en relación con el HIF en cáncer, en la actualidad existen pocos inhibidores del HIF aprobados en el mercado mundial; asimismo, muchos estudios clínicos, en sus distintas fases en desarrollo, no muestran resultados alentadores. Probablemente, en el futuro, cuando se tenga una mejor comprensión de la estructura, funcionamiento molecular y biológico de este factor, se desarrollarán fármacos más específicos para la inhibición del HIF.
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Citas
Cummins EP, Strowitzki MJ, Taylor CT. Mechanisms and consequences
of oxygen and carbon dioxide sensing in mammals. Physiol Rev.
;100(1):463-88.
Cogliati S, Cabrera-Alarcón JL, Enriquez JA. Regulation and
functional role of the electron transport chain supercomplexes.
Biochem Soc Trans. 2021;49(6):2655-68.
Kim LC, Simon MC. Hypoxia-inducible factors in cancer. Cancer Res.
;82(2):195-6.
Zhong H, De Marzo AM, Laughner E, Lim M, Hilton DA, Zagzag D, et al.
Overexpression of hypoxia-inducible factor 1alpha in common human
cancers and their metastases. Cancer Res. 1999;59(22):5830-5.
Muz B, de la Puente P, Azab F, Azab AK. The role of hypoxia in cancer
progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy.
Hypoxia (Auckl). 2015;3:83-92.
Hompland T, Fjeldbo CS, Lyng H. Tumor hypoxia as a barrier in cancer
therapy: Why levels matter. Cancers (Basel). 2021;13(3):499.
Lee P, Chandel NS, Simon MC. Cellular adaptation to hypoxia
through hypoxia inducible factors and beyond. Nat Rev Mol Cell Biol.
;21(5):268-83.
Kolonko M, Greb-Markiewicz B. bHLH-PAS Proteins: Their structure
and intrinsic disorder. Int J Mol Sci. 2019;20(15):3653.
Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1
is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2
tension. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(12):5510-4.
Keith B, Johnson RS, Simon MC. HIF1α and HIF2α: sibling rivalry
in hypoxic tumour growth and progression. Nat Rev Cáncer.
;12(1):9-22.
Torii S, Sakaki K, Otomo M, Saka K, Yasumoto K, Sogawa K.
Nucleocytoplasmic shuttling of IPAS by its unique nuclear import
and export signals unshared with other HIF-3α splice variants. J
Biochem. 2013;154(6):561-7.
Yamashita K, Discher DJ, Hu J, Bishopric NH, Webster KA. Molecular
regulation of the endothelin-1 gene by hypoxia. Contributions of
hypoxia-inducible factor-1, activator protein-1, GATA-2, AND p300/
CBP. J Biol Chem. 2001;276(16):12645-53.
Kaelin WGJ. The von Hippel-Lindau tumour suppressor protein: O2
sensing and cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8(11):865-73.
Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman
ME, et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxiainducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature.
;399(6733):271-5.
Ke Q, Costa M. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1). Mol Pharmacol.
;70(5):1469-80.
Semenza GL. Regulation of mammalian O2 homeostasis by hypoxiainducible factor 1. Annu Rev Cell Dev Biol. 1999;15:551-78.
Dann CE3, Bruick RK, Deisenhofer J. Structure of factor-inhibiting
hypoxia-inducible factor 1: An asparaginyl hydroxylase involved
in the hypoxic response pathway. Proc Natl Acad Sci U S A.
;99(24):15351-6.
Sun Q, Chen X, Ma J, Peng H, Wang F, Zha X, et al. Mammalian target
of rapamycin up-regulation of pyruvate kinase isoenzyme type M2 is
critical for aerobic glycolysis and tumor growth. Proc Natl Acad Sci U
S A. 2011;108(10):4129-34.
Agani F, Jiang B. Oxygen-independent regulation of HIF-1: novel
involvement of PI3K/AKT/mTOR pathway in cancer. Curr Cancer
Drug Targets. 2013;13(3):245-51.
Carrera S, Senra J, Acosta MI, Althubiti M, Hammond EM, de
Verdier PJ, et al. The role of the HIF-1α transcription factor in
increased cell division at physiological oxygen tensions. PLoS One.
;9(5):e97938.
Lau CK, Yang ZF, Ho DW, Ng MN, Yeoh GC, Poon RT, et al. An Akt/
hypoxia-inducible factor-1alpha/platelet-derived growth factor-BB
autocrine loop mediates hypoxia-induced chemoresistance in liver
cancer cells and tumorigenic hepatic progenitor cells. Clin Cancer
Res. 2009;15(10):3462-71.
Biswas S, Mukherjee R, Tapryal N, Singh AK, Mukhopadhyay CK. Insulin
regulates hypoxia-inducible factor-1α transcription by reactive
oxygen species sensitive activation of Sp1 in 3T3-L1 preadipocyte.
PLoS One. 2013;8(4):e62128.
Sinha S, Koul N, Dixit D, Sharma V, Sen E. IGF-1 induced HIF-1α-TLR9
cross talk regulates inflammatory responses in glioma. Cell Signal.
;23(11):1869-75.
Hubbi ME, Semenza GL. Regulation of cell proliferation by hypoxiainducible factors. Am J Physiol Cell Physiol. 2015;309(12):C775-82.
Semenza GL. Hypoxia-inducible factors: mediators of cancer
progression and targets for cancer therapy. Trends Pharmacol Sci.
;33(4):207-14.
Kumar H, Choi D. Hypoxia inducible factor pathway and physiological
adaptation: A cell survival pathway? Mediators Inflamm.
;2015:584758.
Greijer AE, van der Wall E. The role of hypoxia inducible factor 1 (HIF1) in hypoxia induced apoptosis. J Clin Pathol. 2004;57(10):1009-14.
Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J
Med. 1971;285(21):1182-6.
Hickey MM, Simon MC. Regulation of angiogenesis by hypoxia and
hypoxia-inducible factors. Curr Top Dev Biol. 2006;76:217-57.
Prager GW, Poettler M, Unseld M, Zielinski CC. Angiogenesis in
cancer: Anti-VEGF escape mechanisms. Transl Lung Cancer Res.
;1(1):14-25.
Otto AM. Warburg effect(s)-a biographical sketch of Otto Warburg
and his impacts on tumor metabolism. Cancer Metab. 2016;4:5.
Sharma A, Sinha S, Shrivastava N. Therapeutic targeting hypoxiainducible factor (HIF-1) in cancer: Cutting gordian knot of cancer
cell metabolism. Front Genet. 2022;13:849040.
Semenza GL. Regulation of metabolism by hypoxia-inducible factor 1. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2011;76:347-53.
He G, Jiang Y, Zhang B, Wu G. The effect of HIF-1α on glucose
metabolism, growth and apoptosis of pancreatic cancerous cells.
Asia Pac J Clin Nutr. 2014;23(1):174-80.
Parks SK, Chiche J, Pouysségur J. Disrupting proton dynamics
and energy metabolism for cancer therapy. Nat Rev Cancer.
;13(9):611-23.
Dang CV, Kim J, Gao P, Yustein J. The interplay between MYC and HIF
in cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):51-6.
Araos J, Sleeman JP, Garvalov BK. The role of hypoxic signalling
in metastasis: towards translating knowledge of basic biology into
novel anti-tumour strategies. Clin Exp Metastasis. 2018;35(7):563-
Zhang S, Zhou X, Wang B, Zhang K, Liu S, Yue K, et al. Loss of VHL
expression contributes to epithelial-mesenchymal transition in oral
squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2014;50(9):809-17.
Wong CC, Gilkes DM, Zhang H, Chen J, Wei H, Chaturvedi P, et
al. Hypoxia-inducible factor 1 is a master regulator of breast
cancer metastatic niche formation. Proc Natl Acad Sci U S A.
;108(39):16369-74.
Zhang Q, Han Z, Zhu Y, Chen J, Li W. Role of hypoxia inducible
factor-1 in cancer stem cells (Review). Mol Med Rep. 2021;23(1):17.
Ghosh R, Samanta P, Sarkar R, Biswas S, Saha P, Hajra S, et al.
Targeting HIF-1α by natural and synthetic compounds: A promising
approach for anti-cancer therapeutics development. Molecules.
;27(16):5192.
Semenza GL. Pharmacologic targeting of hypoxia-inducible factors.
Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2019;59:379-403.
Newman RA, Yang P, Pawlus AD, Block KI. Cardiac glycosides as novel
cancer therapeutic agents. Mol Interv. 2008;8(1):36-49.
White PT, Subramanian C, Zhu Q, Zhang H, Zhao H, Gallagher R,
et al. Novel HSP90 inhibitors effectively target functions of thyroid
cancer stem cell preventing migration and invasion. Surgery.
;159(1):142-51.
Lock FE, McDonald PC, Lou Y, Serrano I, Chafe SC, Ostlund C, et al.
Targeting carbonic anhydrase IX depletes breast cancer stem cells
within the hypoxic niche. Oncogene. 2013;32(44):5210-9.
Welsh S, Williams R, Kirkpatrick L, Paine-Murrieta G, Powis G.
Antitumor activity and pharmacodynamic properties of PX-478,
an inhibitor of hypoxia-inducible factor-1alpha. Mol Cancer Ther.
;3(3):233-44.
Palayoor ST, Mitchell JB, Cerna D, Degraff W, John-Aryankalayil
M, Coleman CN. PX-478, an inhibitor of hypoxia-inducible factor1alpha, enhances radiosensitivity of prostate carcinoma cells. Int J
Cancer. 2008;123(10):2430-7.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound
Summary for CID 6505803, Tanespimycin [Internet]. National Library
of Medicine. 2023 [citado el 21 de mayo de 2023]. Disponible en:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6505803
Huang Z, Wu Y, Zhou X, Xu J, Zhu W, Shu Y, et al. Efficacy of therapy
with bortezomib in solid tumors: a review based on 32 clinical trials.
Future Oncol. 2014;10(10):1795-807.
Sharma A, Preuss CV. Bortezomib. En: StatPearls. Treasure Island
(FL): StatPearls Publishing; 2023.
Fallah J, Brave MH, Weinstock C, Mehta GU, Bradford D, Gittleman
H, et al. FDA Approval Summary: Belzutifan for von Hippel-Lindau
Disease-Associated Tumors. Clin Cancer Res. 2022;28(22):4843-48.
Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, Rathmell WK, Narayan VK,
Maughan BL, et al. Belzutifan for renal cell carcinoma in von HippelLindau disease. N Engl J Med. 2021;385(22):2036-46.
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